Kolejny krok do zrozumienia tajemnic naprawy DNA.

Występujący w komórkach nowotworowych enzym – onkogenna kinaza tyrozynowa BCR/ABL- wpływa na jeden z podstawowych mechanizmów naprawy DNA – wynika z najnowszych badań polskich naukowców, opublikowanych w piśmie „Leukemia”.
„DNA to nie tylko największa cząsteczka w naszej komórce, to również jedyna cząsteczka, która istnieje przez cały czas życia komórki i jest tylko naprawiana” – wyjaśnia dr n. med. Tomasz Stokłosa z Zakładu Immunologii Centrum Biostruktury Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. „DNA w naszych komórkach cały czas narażone jest na uszkodzenie przez czynniki zewnętrzne, jak i wewnętrzne. W pojedynczej komórce w ciągu godziny może dojść do kilkunastu uszkodzeń o charakterze złamania podwójnej nici DNA. Każde takie uszkodzenie może zapoczątkować śmierć komórki poprzez apoptozę. Dlatego rozpoznawaniem uszkodzeń i naprawą DNA zajmują się w komórce setki, a może nawet tysiące różnych białek, tworzących złożone mechanizmy i zależności. Aby to zilustrować – tylko dwa przykłady: uszkodzenia DNA powodują ponad 900 różnych fosforylacji ponad 700 różnych białek, a naprawa jednego złamania podwójnej helisy pochłania 10 tysięcy cząsteczek ATP, będących komórkowym nośnikiem energii.”

Naukowcy uważają, że mechanizmy rozpoznawania uszkodzeń i naprawy DNA w naszych komórkach to jeden z podstawowych systemów obronnych, chroniących przed powstaniem nowotworu. Wiele nowotworów ma cechy niestabilności genetycznej związane z zaburzeniami w prawidłowym rozpoznawaniu uszkodzeń DNA i ich naprawie.

Dlatego od kilkunastu lat prowadzone są intensywne badania zaburzeń rozpoznawania i naprawy uszkodzeń DNA oraz ich roli w powstawaniu nowotworów. Chorobą modelową jest przewlekła białaczka szpikowa (PBSz).

Podstawowym czynnikiem powodującym niestabilność genomu w przewlekłej białaczce szpikowej jest występujący tylko w komórkach tego nowotworu enzym – onkogenna kinaza tyrozynowa BCR-ABL. Leki, które blokują działanie tej kinazy znalazły zastosowanie w leczeniu PBSz.

Onkogenna kinaza tyrozynowa BCR-ABL powoduje zwiększoną produkcję reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species – ROS), mogących powodować uszkodzenia zasad w DNA. Wykazał to m.in. zespół prof. Tomasza Skórskiego z Temple University w Filadelfii, z którym dr Tomasz Stokłosa prowadzi od wielu lat współpracę naukową.

Ten sam zespół badaczy w najnowszych badaniach opublikowanych w piśmie „Leukemia”, wykazał, że kinaza tyrozynowa BCR/ABL hamuje glikozylazę UNG2 (z ang. uracil-DNA glycosylase), jeden z podstawowych enzymów uczestniczących w naprawie DNA o charakterze wycinania zasad (z ang. BER – base excision repair).

Glikozylaza UNG2 jest odpowiedzialna za pierwszy etap w szlaku naprawy BER – usuwanie z DNA uracylu, który może powstawać w DNA z cytozyny właśnie w wyniku działania reaktywnych form tlenu.

Jeśli uracyl nie zostanie usunięty, może to doprowadzić do powstawania mutacji. W przypadku, gdy mutacje powstające w ten sposób dotyczą samego genu fuzyjnego BCR/ABL, w bezpośredni sposób wpływają na powstawanie klonów komórek opornych na inhibitory kinaz tyrozynowych.

Opisany w pracy defekt dotyczył nie tylko hodowanych w laboratorium modelowych linii komórkowych, ale również komórek pobranych od chorych na białaczkę w fazie przewlekłej. To już kolejny mechanizm naprawy DNA, który jest niesprawny w komórkach PBSz. Na razie nie wiadomo, jaki jest mechanizm molekularny unieczynnienia glikozylazy UNG2 przez kinazę tyrozynową BCR/ABL, dlatego badania nad zaburzeniami naprawy DNA w PBSz będą kontynuowane.(PAP)

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.

Możesz użyć następujących tagów oraz atrybutów HTML-a: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>